▎药明康德内容团队编辑
外周NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）是一种与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）有关的非霍奇金淋巴瘤。这种癌症在亚洲和拉丁美洲较普遍，主要发生在上消化道。NKTL的标准治疗方法是化疗结合放疗，但常常会出现复发率高和严重副作用的问题。尽管已经有新的疗法（如PD-1抗体）被开发出来，但NKTL的治疗目前仍然是一个挑战。如果能更深入地理解这种疾病的分子机制，就有望指导开发出有效的靶向疗法，以提高NKTL患者的生存率，特别是对那些难治病例和复发病例。
近期，新加坡国立大学（NUS）癌症科学研究所（CSI Singapore）的一个团队发现，NKTL患者中的一种转录因子TOX2水平的异常增加会导致NKTL的生长和扩散，并过度生产PRL-3——一种在多种类型的癌症的存活和转移中都起关键作用的致癌性磷酸酶。这一重大发现有望为NKTL患者提供潜在的新治疗方法。这项研究结果已整理发表在学术期刊Molecular Cancer上。
(相关资料图)
以往的基因表达谱研究已经发现了NKTL病理过程中的一些失调信号通路，包括JAK/STAT通路、PDGF通路、NOTCH-1信号通路和NFκB通路等。研究人员在NKTL的肿瘤细胞中也发现了一些与正常NK细胞相比表达增强的基因，如BIRC5、RUNX3、AURKA和EZH2，这些基因在疾病进程中起重要作用。此外，表观遗传程序的改变也被发现与NKTL的发病机制有关。
而在这项研究中，研究人员把目光聚焦在了DNA调控元件的一个区域——增强子上，增强子能通过与基因启动子的长距离染色质相互作用，增强基因的转录。超级增强子（SE）是一组靠得很近的增强子，在各种实体瘤和血液恶性肿瘤中都有报道发现致癌性SE的异常聚集和激活。但在NKTL中，SE的图谱和生物学功能还不清楚。因此，研究团队的目标是定义NKTL的SE图谱，以更好地理解NKTL的分子病理机制，并找出新的治疗靶点。
研究人员们发现，NKTL肿瘤细胞和正常的扁桃体细胞中的SE图谱有很大的区别。通过进一步分析，研究人员发现NKTL样本中几个关键的转录因子基因（如TOX2、TBX21、EOMES、RUNX2和ID2）上有SE的存在。
更重要的是，他们发现TOX2在NKTL中的表达高得异常，并且TOX2的高表达与更低的生存率相关。随后，研究人员通过使用一些生物技术（如shRNA敲低，CRISPR-dCas9干扰等）对TOX2的表达进行调控后发现，TOX2的表达对NKTL细胞的生长、存活和集落形成能力都有很大的影响。
进一步的机制研究发现，参与调控细胞分化、增殖和凋亡的转录因子RUNX3可以通过与TOX2基因上的SE结合来调控其转录。而当TOX2基因被沉默时，NKTL细胞在体内形成肿瘤的能力也会受到损害。
最后，研究人员还发现一种与肿瘤转移相关的磷酸酶PRL-3是TOX2促癌作用的关键下游效应器，已在细胞实验和大量患者的肿瘤样本中得到了验证。这是研究人员们首次发现TOX2和PRL-3参与了NKTL的形成过程。目前，还没有针对TOX2的特异性抑制剂。因此，TOX2或其下游的PRL-3有望成为NKTL患者的潜在新治疗靶点，这需要在临床上进行进一步的研究。
该研究的共同主要作者、CSI Singapore的Chng Wee Joo教授表示：“我们现在已经确定了NKTL的新治疗靶点——TOX2和其下游的PRL-3。针对这些靶点我们可以使用不同的策略，例如使用PROTAC分子靶向降解TOX2可能是可行的选项。而针对PRL-3的人源化抗体已经在新加坡、美国和中国获准开展2期临床试验，用于治疗所有实体肿瘤。鉴于我们从这项研究中得到的发现，现在正是评估该PRL-3抗体对NKTL患者的疗效的时候了。”
目前，该团队已开始针对NKTL进行TOX2和PRL-3靶向疗法的新药测试，他们的长期目标是将这些新的药物推进到临床试验。让我们期待有更多的好消息传来！
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